Předložený souhrn uvádí základní informace o fytokanabinoidech a jejich vztahu k lidskému endokanabinoidnímu systému. Pozornost je zejména věnována léku Sativex®, jako jedinému léčivému přípravku s obsahem kanabinoidů registrovanému na území ČR. V závislosti na přípravku Sativex® je zhodnocen potenciál využití léčebného konopí. Jsou uvedeny indikace, nežádoucí účinky, kontraindikace a možné lékové interakce.
Klíčová slova: tetrahydrokanabinol, kanabidiol, kanabinoidní receptor, Sativex, synergizmus.
Úvod Znalost akronym je v běžném lékárenském životě v podstatě nepostradatelnou záležitostí. Ať již při řešení úhrad léčiv (NDSC, VUC či MFC) nebo interpretaci odborných farmakologicko-terapeutických informací (ACEI, SSRI či INR). Nejinak je tomu také v oblasti léčebného konopí, které je v posledních měsících značně mediálně sklo- ňováno. Neznalost zkratky THC v dnešní době v podstatě neomlouvá a stala se univerzálně používanou pro něco, co je obsaženo v narkotickém konopí a způsobuje tak často zneužívané příjemné pocity a dobrou náladu, v době sociální „blbé nálady“ pravděpodobně dosti žádanou ingredienci. Pojďme si však THC představit v klinicky využitelném kontextu a přiberme jeho nepostradatelné kolegy CBD, CB1 a CB2 . (NDSC: Nezávazná doporučená spotřebitelská cena; VUC: Věcně usměrněná cena; MFC: Maximální cena Ministerstva financí; ACEI: Inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu; SSRI: Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu; INR: International normalization ratio – vyjádření hodnoty Quickova testu) Kanabinoidy a endokanabinoidní systém Kanabinoidy představují skupinu sekundárních rostlinných metabolitů s typickou strukturou, které doposud nebyly nalezeny v jiných rostlinách. Jejich biosyntéza je enzymaticky kontrolována, což způsobuje jako u jiných biologicky aktivních rostlinných metabolitů tvorbu stereogenních center a specifických strukturních znaků, které jsou významné z pohledu biologické aktivity. Nejznámějším kanabinoidem je bezesporu Δ9 -tetrahydrokanabinol (THC), který je známý především svým psychotropním působením (1). Objevování účinků, izolace kanabinoidů a určení jejich struktury je zajímavou kapitolou českých autorů, profesorů Krejčího, Kabelíka a Šantavého z Univerzity Palackého v Olomouci, kteří izolaci kanabidiolové kyseliny, některých dalších kanabinoidů a jejich antibakteriální účinky popsali již v roce 1955 a kompletní chemickou strukturu THC pak profesor Šantavý publikoval v roce 1964, bohužel však pouze v „lokálních“ Acta Universitatis Palackianae (2). Chemické složení konopné rostliny je za poslední desetiletí významně prozkoumáno, přičemž doposud bylo objeveno přes 100 kanabinoidních struktur. Jednotlivé kanabinoidy jsou rozdělovány do 11 podskupin, podle podobnosti v chemické struktuře, např. typ: kanabichromenový, kanabidiolový, kanabinolový či tetrahydrokanabinolový. Celý mix pří- rodních kanabinoidů, neboli fytokanabinoidů, představuje důležitou skupinu sekundárních metabolitů s významnou biologickou aktivitou v mnoha oblastech. Jedním z podstatných kanabinoidů v této široké škále chemických struktur je právě také CBD neboli kanabidiol, jehož účinky jsou v mnoha ohledech antagonistické THC a navíc vyniká dalšími specifickými vlastnostmi (3). Díky izolaci a charakterizaci fytokanabinoidů byl v roce 1988 objeven endokanabinoidní systém (ES), s receptorem označeným CB1 , tedy kanabinoidní receptor 1. Ten byl nejprve objeven v centrální nervové soustavě, ale pozdějšími výzkumy bylo jeho umístění rozšířeno v podstatě do všech částí lidského těla. Heterogenní rozmístění CB1 receptorů je pak zodpovědné za účinky pouze v místech lokalizace. V roce 1993 byl dále objeven druhý typ receptoru (CB2 ), a to především na imunitních buňkách a posléze také v centrální nervové soustavě. Dále je popisována existence CB3 receptoru s označením GRP55, u kterého je rovněž předpokládán vztah k řadě fyziologických procesů. Exogenně podávané fytokanabinoidy umožnily průzkum kanabinoidních (CB) receptorů a tím odhalení tělu vlastních látek, působících jako agonisté na CB receptorech. U objevu těchto látek stál také Čech, pokračovatel olomoucké tradice, profesor Lumír Ondřej Hanuš, který s kolegou Anthony Devanem objevili endogenní kanabinoid anandamid. Doposud bylo identifikováno několik dalších endokanabinoidů (např. 2-arachydonoylglycerol, O-arachidonoylethanolamin, N-arachydonoyldopamin), byly charakterizovány systémy jejich tvorby a degradace a identifikovány tak možné zásahy pro potenciální farmakoterapeutické ovlivnění ES (4). I když by se mohlo zdát, že šifra „THC, CBD, CB1 , CB2 “ je již vyřešenou, opak je pravdou. Různá biologická aktivita fytokanabinoidů v přírodním konopném mixu a tím různorodé ovlivnění lidského endokanabinoidního systému budí nemalý zájem z pohledu ovlivnění řady závažných chorob, které často současná medicína neumí účinně léčit.
Sativex® a klinické využití kanabinoidů Současným jediným registrovaným léčivem s obsahem kanabinoidů na území ČR je Sativex®. Je registrován pro zlepšení symptomů u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou spasticitou způsobenou roztroušenou sklerózou. Další registrovanou indikací na území Kanady je doplňková analgetická léčba u pokročilých stadií rakoviny a dále pro úlevu od neuropatické bolesti v souvislosti s roztroušenou sklerózou, která je registrována také v Izraeli. Sativex® je standardizovaný extrakt z konopí, tedy fytopreparát s definovaným množstvím dvou hlavních kanabinoidů THC a CBD. Extrakce konopných květenství a listů je pro tento účel zajištěna kapalným oxidem uhličitým za podmínek superkritické fluidní extrakce. Rozpustnost kanabinoidů ve vodě je značně omezena, a proto také Sativex® využívá 50 % (v/v) etanolického roztoku pro zabránění technologických inkompatibilit. Preparát je aplikován na sliznici úst, která svým bohatým prokrvením umožní rychlejší nástup účinku léku, což je u úlevové léčby limitujícím faktorem. Čistě perorální podání by vedlo k opožděnému nástupu účinku z důvodu pozdějšího vstřebávání a výraznému first pass jaternímu metabolizmu, na druhou stranu inhalační podání vede k výraznějším plazmatickým koncentracím s vyšším potenciálem překročení individuální tolerované dávky a vzniku nežá- doucích účinků. Aplikací jednoho střiku (100 μl) Sativexu® na ústní sliznici dojde k administraci 2,7 mg THC a 2,5 mg CBD. Úlevová dávka je pod lékařským dohledem vytitrována s doporučeným denním maximem 12 vstřiků. Mezi jednotlivými vstřiky má být dodržen 15minutový odstup, což odpovídá době nástupu účinku jednotlivě podané dávky. V udržovacím období může pacient aplikovat u něj stanovenou maximální dávku během celého dne, podle své individuální odpovědi a snášenlivosti. Průměrná dávka odpovídá 8 vstřikům za den a jednotlivé vstřiky by měly být aplikovány na různá místa ústní sliznice. Rovněž je nutné dodržovat vztah k potravě, která zvyšuje absorpci a dochází tak ke zvýšení Cmax 1,6násobně u THC a 3,3násobně u CBD, v porovnání s podáním na lačno (5, 6). Možnost kontroly dávkování je významným pozitivním faktorem pro klinickou praxi, oproti diskutovanému využití konopné drogy, kde použití rostlinného materiálu a inhalační podá- ní vnáší výraznější variabilitu v podané dávce. Z pohledu nežádoucích účinků, kontraindikací a interakčního potenciálu konopí a kanabinoidů s ostatními léčivy lze s výhodou využít oficiální SPC Sativexu® (tabulka 1). Řadu nežádoucích účinků lze rovněž odvodit z nezákonného rekreačního užívání marihuany, kdy psychotropní účinky bažené rekreačními uživateli jsou pro pacienty nežádoucí. Psychotropní účinky jsou spolu s léčebnými navázány na CB receptory (zejména CB1 ) a doposud se obě složky nepodařilo oddělit. Je důležité rovněž vyzdvihnout současné podávání etanolu v dávce 0,04 g v jednom vstřiku, tedy asi 0,5 g v doporučené maximální denní dávce. Tím, že je Sativex® standardizovaný konopný extrakt, lze řadu údajů interpolovat i na potenciální uživatele léčebného konopí, s odlišnostmi v aplikační formě. Je ovšem nutné vzít v úvahu, že na českém trhu neexistuje standardizovaný rostlinný materiál, jako např. v Holandsku nebo Izraeli, což neumožňuje standardizaci dávky. V případě umožnění léčebného podávání konopného materiálu formou vaporizace, perorální aplikací (např. jako součást jídla) nebo ve formě odvaru, je nutné také vzít v úvahu variabilitu podané dávky v důsledku jednotlivých způsobů podání (tabulka 2). Všeobecně je u kanabinoidů popisována značná variabilita ve farmakokinetických parametrech. Pacient je s využitím léčebného konopí a doporučenými aplikačními postupy schopen vytitrovat svou individuální účinnou úlevovou dávku, jak je známo ze zahraničních zkušeností, ovšem lékař je odkázán pouze na odhad podávané dávky. Rovněž riziko překročení individuálně tolerované dávky z důvodu nestandardního rostlinného materiálu (bylo by minimalizováno v případě zavedení legálního léčebného konopí) nebo různých aplikačních způsobů (např. inhalační návyky) je vyšší v porovnání s využitím Sativexu®. Jako validní zdroj přehledných informací lze pak využít materiály o léčebném konopí ze zemí, kde je tento způsob léčby legalizován, zejména pak z holandských, izraelských či kanadských zkušeností (7, 8, 9, 10). Rovněž je důležité brát v potaz vývoj nových lékových forem a způsobů podání, jako např. perorálně podávaný Namisol® (tabulka 2), nebo další potenciální aplikační cesty (např. transdermální) (11, 12). Velký potenciál do budoucna je rovněž spatřován v ovlivněníbiosyntézy, degradace či transportu tělu vlastních endokanabinoidů (13).
Farmakologické souvislosti Symptomy doprovázející roztroušenou sklerózu, jako jsou spasticita, bolest a další neurologické obtíže, vznikají ztrátou homeostatické kontroly neurotransmise v důsledku poškození nervových vláken a přenosu vzruchu. Strategická pozice CB1 receptorů na centrální i periferní úrovni a retrográdní modulace přenosu signálu jsou zodpovědné za regulaci excitatorních podnětů a tím je umožněna kontrola neurologických obtíží. Procesy na úrovni regulace přenosu signálu jsou charakterizovány jako krátkodobá a dlouhodobá synaptická plasticita a v mnoha ohledech endokanabinoidní systém vystupuje jako nadřazený regulátor řady neuromediátorových procesů. Farmakologicky je vysvětlována účinnost Sativexu®, respektive obsažených kanabinoidů právě působením na CB receptory. Jako hlavní terapeutická látka působí THC s agonistickým účinkem na CB1 receptory, jehož účinek je vysvětlován retrográdním potlačením glutamátové excitotoxicity, jako náhrada za ztrátu GABAergních inhibitorních interneuronů. V této souvislosti je také uvažováno o formě neuroprotekce, která je pozitivní ve vztahu k rozvoji onemocnění. Rovněž CBD sehrává určitou úlohu např. při ovlivnění nežádoucích účinků způsobených aktivací CB1 receptoru (úzké terapeutické rozmezí THC) nebo účinek na CB2 receptory, a i když prozatím není podrobně určena jeho další biologická aktivita, jedná se o velice perspektivní látku (pravděpodobně dochází i k ovlivnění nekanabinoidních systémů). Dále je popisován účinek kanabinoidů na TRPV1 receptory bolesti a další receptorové systémy, u CBD je pak popisována inhibice zpětného vychytávání anadamidu a zpomalení jeho rozkladu, což vy- úsťuje v prolongovaný účinek vlastních endokanabinoidů. Určitou pozitivní úlohu mohou sehrávat také CB2 receptory v procesu zánětu, díky jejich přítomnost na mikrogliových buň- kách, v souvislosti s autoimunním charakterem roztroušené sklerózy. Také CB1 aktivace pravděpodobně zasahuje do tlumení autoimunitní reakce, ovšem až ve vyšších koncentracích, které již nejsou z důvodu nežádoucích účinků klinicky využitelné. V současné době jsou kanabinoidní léčiva ve vztahu k roztroušené skleróze používá- na jako úlevová, ovšem některé experimentální modely naznačují pozitivní úlohu i ve zpomalení rozvoje onemocnění. Účinek fytokomplexu kanabinoidů je značně rozsáhlý a v současné době je endokanabinoidní systém rozsáhle zkoumán. Ostatní účinky a potenciální indikace kanabinoidů jsou postupně vysvětlovány na základě ovlivňování CB receptorů endokanabinoidního systému, případně provázaností s ovlivněním dalších mediátorů, receptorových systémů či iontových kanálů, ovšem celkový výčet by překročil rámec zamýšleného sdělení (13, 14, 15). Synergické působení kanabinoidů Synergické působení obsahových látek pří- rodních produktů je popisován např. u jinanu dvoulaločného, kozlíku lékařského, třezalky tečkované, hlohu, a právě také u konopí a kanabinoidů. Obecně jsou popisovány různé mechanizmy dosažení synergického efektu: účinek jedné látky nebo směsi na více cílů, jako jsou enzymy, receptory, iontové kanály atd.; farmakokinetické ovlivnění typu změny rozpustnosti či vstřebávání; ovlivnění toxických či nežádoucích účinků. U kanabinoidů se jedná zejména o různé ovlivnění CB receptorů a dalších receptorových systémů (TRPV1, PPRγ), u kterých byla prokázána provázanost s endokanabinoidním systémem. Příklad lze uvést v působení samotného THC, který způsobuje významně vyšší riziko rozvoje psychóz, v porovnání při současném podá- vání THC s CBD, kde je toto riziko významně redukováno, a to právě na úrovni vzájemného ovlivnění CB1 receptoru. Při výzkumech farmakokinetického ovlivnění těchto dvou základních fytokanabinoidů nebylo prokázáno vzájemné ovlivňování plazmatických hladin či biologické dostupnosti (16, 17). Legislativní vsuvka Legislativně je konopí diskriminováno ze zištných důvodů, vedoucích k zneužití jako rekreační drogy. V průběhu roku 2012 probíhala diskuze nad zavedením léčebného konopí, která vyústila v pozměňovací návrh zákonů o léčivech, o návykových látkách a o správních poplatcích (Sněmovní tisk č. 590). I když vyvstalo jistě mnoho připomínek a otazníků, jak zabezpečit reálné zacházení s touto surovinu a kde ji standardizovaně získávat, došlo bezpochyby k výraznému kroku k umožnění využití konopí na území ČR a rovněž také k jeho výzkumu. Díky větě v zákoně o návykových látkách „zakazuje se pěstovat druhy a odrůdy rostliny konopí, které mohou obsahovat více než 0,3 % látek ze skupiny tetrahydrokanabinolů“ došlo totiž rovněž k absolutní prohibici výzkumu konopné rostliny (odrůdy neuvedené na seznamu povolených technických odrůd), přičemž v nové úpravě je pěstování pro léčebné a výzkumné účely umožněno. Věřím, že zpřístupnění této suroviny vědeckým účelům, umožní získání věrohodných podkladů právě i v rozvoji léčebného konopí. Rovněž využití extraktů z jakékoli zelené části, byť i technické- ho konopí, je kontroverzní záležitostí z důvodu potenciálního obsahu tetrahydrokanabinolů a zákazu tyto látky a pryskyřici z rostliny konopí získávat. Jak je ovšem všeobecně známo, konopné masti s extraktem z konopí jsou v současnosti úspěšně lidově používány, naneštěstí však mimo kompetenci lékárny, která jako jediné zařízení může objektivně zajistit přípravu kvalitních individuálně vyráběných produktů. I když by byl obsah THC v dermatologických produktech připravených z technických odrůd konopí výrazně zanedbatelný, zákonná úprava je zdá se v této otázce striktně nekompromisní.
Závěr Lék Sativex® razí cestu léčebnému využití konopí cestou registrovaného přípravku, která by měla být bezpochyby prioritní z veškerých evidence-based farmaceuticko-medicínských pohledů. Je ovšem nutné neodvracet zrak od aktuální situace využití konopí k léčebným účelům na území ČR a uvědomit si, že řada lidí konopí již dnes užívá k mírnění svých potíží a tím balancuje na hranici přestupků či trestných činů. Navíc jsou tito lidé odkázáni na samopěstitelství nebo využití černého trhu. Nestálo by za to těmto lidem umožnit přístup k léku, který jim výrazně zlepší kvalitu života? Bezpochyby by byli pacienti i jejich opatrující rodiny vděčni za standardizovanou surovinu z lékárny v rozumném cenovém rozmezí místo nákupu zahraničních konopných semen, pěstování nebo nákupu různorodého nestandardního materiálu na černém trhu. Grantová podpora ED0007/01/01 Centrum regionu Haná pro biotechnologický a zemědělský výzkum.
Jaroslav Peč Centrum regionu Haná pro biotechnologický a zemědělský výzkum, Oddělení genetických zdrojů zelenin, léčivých rostlin a speciálních plodin, Výzkumný ústav rostlinné výroby, v. v. i., Olomouc
zdroj:praktické lékárenství
