Předkládaný článek se zabývá terapeutickým využitím obsahových látek konopí. Představuje jak kanabinoidy, tak vedlejší obsahové látky se zajímavou biologickou aktivitou. Jsou uvedena registrovaná léčiva založená na výzkumu kanabinoidů a lidského endokanabinoidního systému, s dávkováním v jednotlivých indikacích. Dále je také charakterizována surová konopná droga. Uvedené legislativní požadavky jsou vztaženy na podmínky terapeutického využití konopí v České republice. V krátkosti je zmíněn zneužívaný psychoaktivní potenciál konopí, především s důrazem na možná rizika a vznik závislosti. Klíčová slova: Cannabis sativa, konopí seté, sekundární metabolity, kanabinoidy, Cesamet, Marinol, Sativex, Cannabis flos.

Konopí seté (Cannabis sativa L.) z čeledi Cannabaceae je kontroverzní léčivá rostlina s tisíciletou tradicí. Ačkoli je konopí v dnešní době spojováno především v souvislosti s toxikománií, již nejstarším civilizacím bylo známo pro své výrazné účinky využívané v terapii onemocně- ní. Ve starověké Číně bylo používáno při léčbě revmatizmu, gynekologických potíží, roztržitosti, malárie a bylo využíváno pro své anestetické a analgetické vlastnosti v dávné chirurgii. V Egyptě byly již pravděpodobně odhaleny účinky protizánětlivé, anthelmintické, antiparazitární a využití při léčbě glaukomu. V Indii bylo a je nedílnou součástí Ajurvédy. S významnou tradicí je spjato i s Persií a Arábií, o čemž svědčí i název drogy hašiš, který pochází z arabské fráze „hashish al kief“, což znamená „sušená droga radosti“. Za zmínku stojí i poznámka o novodobé historii, kdy v polovině 19. století bylo konopí v Evropě využíváno jako hypnotikum, antikonvulsant, analgetikum, anxiolytikum a antitusikum v různých lékových formách. Postupem času však začal převládat zneužívaný potenciál konopí a začátkem 20. století již bylo zařazeno jako nelegální prostředek i přes doporučení lékařů nebo vědců a úplně vymizelo z terapie (1, 2). Hlavní obsahové látky konopí představují kanabinoidy a těm je, i spolu s ostatními farmakologicky aktivními metabolity této pozoruhodné rostliny, věnován předkládaný článek.Kanabinoidy jsou spjaty se žlaznatými trichomy představujícími jejich hlavní biosyntetický orgán, a tyto pokrývají rostlinu s primárním zastoupením na listenech a okvětních lístcích květenství a na listech. Trichomy je sekretována pryskyřice obsahující kanabinoidy, což je žlutá až hnědá amorfní polotuhá látka nazývaná hašiš nebo také charas (14–25 % Δ9 -tetrahydrokanabinolu (THC)). Kromě tradičně získávaného hašiše se lze setkat i s moderními způsoby přípravy proséváním květenství nebo extrakcí trichomů. Díky rozdílné morfologické lokalizaci žlaznatých trichomů je z rostliny získáván různě kvalitní materiál. Z pou- žívaných drog je nejméně hlavního psychotropního kanabinoidu THC obsaženo v listech, které představují méně kvalitní materiál nazývaný bhang, většinou i s příměsí stonků a květenství se semeny. Ganja nebo také marihuana jsou v dnešní době používané názvy pro květní vrcholy obsahující 3–10 % THC a představující nejvíce používanou drogu. Hašišový olej pak představuje etanolický extrakt pryskyřice s obsahem THC až 60 %. Dá se konstatovat, že veškeré nadzemní části rostliny obsahují kanabinoidy, především pak v závislosti na genetické linii rostliny a způsobu pěstování, přičemž kromě stonku mohou být veškeré části použity k extrakci kanabinoidů (1, 3). Charakteristika konopné drogy Cannabis flos: Droga je tmavě zelené nebo zeleno hnědé barvy, skládající se z 1,5 až 3 cm velkých kvě- tenství. Pryskyřice už není lepkavá, ale je tvrdá a křehká. Pach, který je velmi ceněný u čerstvé drogy, je slabý. Droga má lehce hořkou chuť. Pro přípravu farmaceutické drogy Cannabis flos se využívají neoplozená květenství ze samičí rostliny, přičemž centrální stonek květenství a větší listy jsou odstraněny (4). Konopná droga není součástí platného Evropského nebo Českého lékopisu (5, 6). V evropském pohledu lze pro charakterizaci drogy použít monografii z holandského Úřadu pro lékařské využití konopí, která stanovuje základní požadavky pro materiál distribuovaný v holandských lékárnách. Ten představují 3 chemovariety konopí Bedrokan, Bedrobinol a Bediol, které poskytují sušenou drogu (Cannabis flos) vydávanou na lékařský předpis (obrázek 1). Tyto odrůdy se liší v poměrném obsahu dvou hlavních kanabinoidů THC a kanabidiolu (CBD) (obrázek 2), což umožňuje vybrat materiál s vhodnými účinky pro daného pacienta (4). Kanadské ministerstvo zdravotnictví také charakterizuje konopí pro lé- kařské účely (7). U drogy je všeobecně sledován obsah nejdůležitějších kanabinoidů, cizí příměsi (stopky, hmyz a ostatní živočišné kontaminanty) a rozdrobnění (lístky nejsou zkráceny více jak 20 % délky květenství). Pro hodnocení jsou dále využity články Evropského lékopisu – zbytky pesticidů, Mikrobiologické zkoušení nesterilních výrobků (plísně a aerobní bakterie ≤ 102 cfu.g-1; gram negativní a enterobakterie ≤ 10 cfu.g-1; P. aeruginosa a S. aureus nepřítomny) a těžké kovy (olovo max. 20,0 ppm; rtuť max. 0,5 ppm; kadmium max. 0,5 ppm). Droga je uchovávaná v temnu a suchu při pokojové teplotě (4, 6). V současné době na českém trhu není registrovaný léčivý přípravek na bázi konopí, případně s obsahem přírodních nebo syntetických kanabinoidů. Avšak podle zákona o návykových látkách č. 167/1998 Sb. v platném znění, lze na lékařský recept a žádanku s modrým pruhem předepsat konopný extrakt a tinkturu nebo dronabinol. Dále zákon definuje konopí s pryskyřicí a izomery tetrahydrokanabinolů pro použití k vědeckým a omezeným terapeutickým účelům. Lékárna v tomto směru představuje důležité zdravotnické zařízení s povolením k zacházení s návykovými látkami a přípravky, které má potenciál vydávat léčiva na bázi konopí a kanabinoidů s nezbytným informačním doprovodem. Rostliny s vysokým obsahem kanabinoidů jsou produkovány specializovanými institucemi, které zajišťují dodávky rostlinného materiálu podrobeného kvalitativním testům, tak aby droga vyhovovala farmaceutickým potřebám a byly splněny legislativní požadavky (1). V České republice podle dostupných informací neexistuje certifikovaný dodavatel konopí pro lékařské účely. Ze zahraničních firem lze zmínit GW Pharmaceuticals (8) ve Velké Británii, Prairie Plant Systems Inc. (9) v Kanadě nebo Stichting Institute of Medicinal Marijuana (10) v Holandsku, které dodávají farmaceutický materiál a zároveň se věnují výzkumu a šlechtění konopí. Jak bylo již uvedeno, konopí je známé především pro své psychotropní účinky podobné alkoholové intoxikaci. Jedná se o pocity euforie přecházející do příjemných pocitů uklidnění a odpočinku. Uživatelé mohou také pociťovat sedaci, veselost, pocit hladu, zvýšenou citlivost ke vnímání barev a zvuků, letargii a pokřivené vnímání času a prostoru. Dochází k ovlivnění krátkodobé paměti projevující se zmatenou verbální komunikací (krátké věty, zpomalená řeč). Na užívání konopné drogy vzniká závislost, i když v menším rozsahu než jak je udáváno například u alkoholu nebo u takzvaných tvrdých drog. Za tento efekt, spolu i s většinou ostatních farmakologických účinků, jsou zodpovědné hlavní sekundární metabolity, kanabinoidy. Lidí vyhledávajících léčbu závislosti na konopí v poslední dekádě významně přibylo, pravděpodobně díky vysoce kvalitní dostupné droze. Nejčastější udá- vané důvody léčby jsou nespokojenost, nízká produktivita, interpersonální, rodinné a finanční problémy, problémy s pamětí. Častější užívání znamená vyšší riziko rozvoje závislosti, a to především u mladistvých. Abstinenční syndrom se projevuje depresemi, podrážděností až agresivitou, poruchami spánku a únavou, snížením příjmu potravy, pocením, sliněním, bolestmi hlavy, touhou po droze. Léčba závislosti na konopí využívá především multisystémovou psychosociální terapii, přičemž ve farmakoterapii se zatím osvědčily pouze THC, rimonabant (CB1 selektivní antagonista) a léčiva ovlivňující CNS typu antidepresiv a anxiolytik. Z dalších možností je uvažováno o látkách regulujících metabolizmus endogenních kanabinoidů (11, 12, 13, 14).Psychotomimetický efekt THC nedosahuje účinku halucinogenů, pouze výjimečně ve vysokých dávkách, u predisponovaných jedinců, nebo u přípravků s vysokou koncentrací THC jako hlavního kanabinoidu. Mohou se tak vyskytnout panické a anxiolytické stavy, depersonalizace, přičemž halucinace se mohou objevit i po delší prodlevě, tak jak jsou známy v případě LSD. Dále je také uváděna vyšší incidence depresí, náchylnost k rozvoji psychóz a dlouhodobé užívání může vést k poškození vnímání a paměti. Vzhledem k ovlivnění psychomotorických funkcí je také nutné upozornit na problém nevhodnosti řízení motorových vozidel a obsluhy strojů pod vlivem konopí (kanabinoidů) (15, 16, 17).

Hlavní obsahové látky a jejich účinky Kanabinoidy představují nejvíce studované sekundární metabolity konopí s výraznými farmakologickými účinky. Izolované kanabinoidy jsou olejovitého charakteru bez pachu. Doposud bylo popsáno 83 různých chemických struktur, přičemž nejvíce studovanými zástupci jsou THC a CBD (3, 18). I když jsou kanabinoidy specificky vázány na konopí, byly objeveny podobné struktury i v jiných rostlinách. Jedná se o isoflavonoidy v Desmodium canum (Fabaceae), kde substitucí geranylem a jeho biosyntetickým přeskupením podobně jako u konopí je dosaženo kanabinoidního skeletu (desmodianony). Kanabinoidům podobné sloučeniny, které vycházejí z bibenzylové struktury, byly také objeveny v játrovce Radula perrottetii (Radulaceae) (obrázek 3) (19, 20). Kanabinoidy jsou chirální sloučeniny, jejichž aktivita je vázána na strukturální parametry molekuly. V současné době také existuje celá plejáda syntetických struktur s agonistickými až po antagonistické účinky na receptory endokanabinoidního systému (ES) (1). Právě objevení lidského ES znamenalo klíčový krok ve schopnosti rozluštění účinků těchto unikátních obsahových látek konopí. ES představuje signální receptorový systém rozprostírající se celým organizmem. Jeho součástí jsou kanabinoidní receptory, tělu vlastní látky endokanabinoidy (deriváty kyseliny arachidonové) a enzymový aparát tvorby a degradace endokanabinoidů. Doposud byly s určitostí identifikovány dva kanabinoidní receptory CB1 a CB2 , jejichž účinky se projevují v závislosti na jejich heterogenní lokalizaci v organizmu. Předpokládá se také existence dalších subtypů těchto receptorů, ale také možnost přenosu signálu nebo alosterická modulace jiných typů receptorů. CB1 jsou lokalizovány především v centrální nervové soustavě (CNS), dále pak v gastrointestinálním traktu, reprodukčních orgánech, na imunitních buňkách, sympatických gangliích, srdci, cévním endotelu, plících, mo- čovém měchýři, nadledvinkách nebo hypofýze. CB2 byly identifikovány především na imunitních buňkách, ale také v CNS, slezině, thymu, pankreatu nebo tonzilách. ES představuje důležitou součást nervového systému propojující ostatní neurotransmiterové systémy a je mu připisována role stresového regulátoru (21, 22, 23, 24). Představitelé léčivých přípravků na bázi kanabinoidů jsou Marinol® a Cesamet™ (obrázek 4). Obsahová látka Marinolu® je syntetický THC neboli dronabinol a Cesamet™ obsahuje syntetický kanabinoid nabilon (obrázek 2). Oba jsou indikovány k tlumení nauzey a zvracení u chemoterapií léčených onkologických pacientů. Marinol® pak navíc u postoperativní nauzey a zvracení. Oba přípravky jsou registrovány v USA a Kanadě, Cesamet™ potom navíc také ve Velké Británii. Antiemetický účinek je spojován s umístěním CB1 receptorů v mozkovém kmeni a také na cholinergních nervových zakončeních myenterické- ho plexu. Doporučené dávkování Marinolu® pro dospělé je 5 mg/m2 , 1 až 3 hodiny před aplikací chemoterapie, poté každé 2 až 4 hodiny s maximem 4 až 6 dávek za den. Při nedostatečné odpovědi na léčbu a pokud nejsou přítomny vedlejší účinky, lze dávku postupně zvyšovat o 2,5 mg/m2 až k maximu 15 mg/m2 . V případě postoperativní nauzey a zvracení je doporu- čená dávka 5–15 mg/m2 každých 3 až 6 hodin. Cesamet™ je podáván 1 až 2 mg dvakrát denně s maximální denní dávkou 6 mg rozdělenou do 3 dávek. Iniciální dávka by měla být podána 1 až 3 hodiny před aplikací chemoterapie a pokud je potřeba, je možné podávat dalších 48 hodin po chemoterapeutickém cyklu. Marinol® je dá- le také registrován pro léčbu anorexie spojené s onemocněním AIDS, kde doporučené dávkování činí 2,5 mg před jídlem s denním maximem 20 mg. V souvislosti s touto terapií je popisována lepší kontrola nauzey a žaludeční nevolnosti, zlepšení anxiózních stavů a kvality spánku. Zásadním impulzem pro tuto léčbu je ovšem oblast podpory anabolického metabolizmu působením kanabinoidů na CB1 receptory. V ES byl totiž objeven významný fyziologický regulátor energetického metabolizmu jak na úrovni CNS, tak také na periferii v tukové tkáni, játrech nebo slinivce, využitelný právě u kachektických stavů (23, 25, 26, 27, 28, 29). Antagonisté CB1 receptorů proto také začali být zkoumáni pro léčbu obezity a metabolické- ho syndromu. Bylo dosaženo úbytku hmotnosti spolu s dalšími pozitivními doprovodnými efekty, např. snížení hladiny triglyceridů a LDL lipoproteinů nebo pozitivní vliv na inzulinovou rezistenci u pacientů s diabetem typu 2. Doposud nejvíce testovaným selektivním antagonistou CB1 receptorů je rimonabant (Acomplia®), jehož centralizovaná registrace byla v ČR a ostatních státech EU po prvních fázích ukončena, vzhledem k závažným nežádoucím účinkům v oblasti psychiatrických poruch. Acomplia® byla určena jako doplněk dietních opatření a cvičení při léčbě obezity s doporučeným dávkováním 20 mg/den (27, 30, 31, 32, 33). Další velice zkoumanou oblastí využití kanabinoidů, která byla objevena již u nejstarších civilizací, jsou jejich analgetické vlastnosti. Agonisté CB1 receptorů působí na širokou škálu typů bolesti, přičemž se předpokládá fyziologická role ES při modulaci senzitivity bolesti, pravděpodobně i se zastoupením CB2 receptorů. Opioidní systém působením kanabinoidů není aktivován. U různých typů bolesti byly s částečnými úspě- chy testovány THC, ajulemová kyselina nebo levonantradol. Sativex® (obrázek 4) je v tomto ohledu představitelem dalšího registrovaného léčiva, konkrétně v Kanadě, pro úlevu od neuropatické bolesti spojené s roztroušenou sklerózou. V souvislosti s tímto onemocněním byly pozorovány i další pozitivní efekty, jako zlepšení kvality spánku, dysfunkce močového měchýře, mobility pacientů nebo třesu. Tento sublingválně aplikovaný sprej je rostlinný extrakt standardizovaný na obsah THC a CBD (v jedné dávce 2,7 mg respektive 2,5 mg). Významným pozitivem této lékové formy je rychlý nástup účinku umožňující výhodnou titraci dávky pacientem, v porovnání s perorální formou. V Kanadě je dále také indikován pro úlevu od bolesti spojené s pokročilými stadii rakoviny (8, 34, 35, 36, 37, 38). Již zmiňovaná surová droga Cannabis flos je v Holandsku indikována při nauzey a zvracení, u chronické bolesti nebo v případě paliativní léčby rakoviny a AIDS. Jako aplikační lékové formy jsou využívány odvar ze sušené drogy a inhalace s použitím vaporizéru (obrázek 5), který s určitými výhodami nahrazuje nevhodné klasické kouření cigaret (4, 39). O využití agonistů nebo antagonistů CB receptorů je uvažováno v mnoha dalších indikacích různých onemocnění, přesahujících však rá- mec tohoto sdělení. Zatím jsou mnohdy ovšem výsledky neúplné, především díky nekompletní- mu poznání fyziologie ES a mnohdy také nebylo dosaženo jednoznačných výsledků v klinických studiích. Jako příklady dalších možných aplikací lze uvést použití u neurodegenerativních onemocnění (vliv CB1 i CB2 ), imunosupresivní a protizánětlivé účinky zprostředkované CB2 receptory zkoušené u revmatoidní artritidy, dále pak využití při poškození míchy, anorexii, mozkové mrtvici, osteoporóze, nespavosti, redukci očního tlaku u glaukomu nebo antikonvulzivní účinky u epilepsie. Vzhledem k rozmístění CB receptorů v respiračním, kardiovaskulárním a gastrointestinálním systému jsou tyto možnými oblastmi pro využití v různých indikacích (23, 25, 26). V souvislosti s vyjmenovaným širokým působením kanabinoidů je pozorována řada nežádoucích účinků. Součástí jejich působení zůstává také psychoaktivní složka, která se doposud nepodařila oddělit od žádaných terapeutických vlastností. Vysoká variabilita účinků je také způsobena interpersonálními rozdíly a při pou- žívání surové drogy i jejím nestandardizovaným obsahem. Marihuana a kanabinoidy interagují s celou řadou léčiv jak farmakodynamicky, tak farmakokineticky, čemuž by bylo nezbytné vě- novat patřičnou pozornost, zejména pokud by se tato léčiva stala součástí konvenční terapie i v České republice (40). 

Vedlejší obsahové látky a jejich účinky Ostatní konopné sekundární metabolity představují širokou škálu sloučenin odvozených z acetátové i šikimátové biosyntetické cesty. Terpenový metabolizmus je také hojně rozší- řen a lze nalézt sloučeniny jak čistě odvozené z této metabolické dráhy, tak také celou škálu metabolitů směsné biosyntézy. Nejen kanabinoidy jsou farmakologicky aktivní sekundární metabolity obsažené v konopí. I když ostatní látky a jejich účinky leží často právě ve stínu kanabinoidů, dá se i u nich předpokládat zajímavá biologická aktivita. Pro více informací je ovšem nezbytné nahlížet také k jiným rostlinám s podobnými metabolity, vzhledem k nedostatku rozsáhlejších studií věnujících se konopí. V konopí bylo identifikováno 23 flavonoidů např. C glykosidy vitexin a orientin a jejich glukosidy a rhamnoglukosidy. Z dalších flavonoidů lze zmínit v rostlinné říši široce rozšířené aglykony kaempferol, kvercetin, apigenin nebo luteolin a jejich glukosidy, sophorosidy a glukuronidy. Flavonoidy z konopí inhibovaly in vitro tvorbu prostaglandinu E2 a uvádějí se jejich účinky protizánětlivé a antioxidační. Předpokládá se, že spolu s terpenoidy představují skupinu látek, modulujících účinek kanabinoidů, jak farmakodynamicky, tak díky inhibici CYP 450 (3, 41, 42). Zajímavé flavony představují kanflavin A, B a C a 6-prenylapigenin, které jsou substituovány prenylovou skupinou nebo geranylem v pozici 6 nebo 8 (obrázek 3). Podobné struktury byly nalezeny také například v rostlinách Dorstenia manii (Moraceae), Erithryna mildbraedii (Fabaceae), také v propolisu, nebo prenylované isoflavonoidy v rodu Sophora. Konopné kanflaviny A a C vyká- zaly antileishmaniózní účinek, 6-prenylapigenin pak mírnou anti-MRSA a antimalarickou aktivitu. Z účinků prenylovaných flavonoidů a isoflavonoidů ostatních rostlin lze zmínit inhibiční aktivitu na enzymy metabolizmu arachidonové kyseliny (COX, LOX), fytoestrogenní a chemoprotektivní účinky obsahových látek chmelu, inhibici enzymu tyrozin fosfatázy 1B s antidiabetickými účinky nebo in vitro cytotoxickou aktivitu (3, 42, 43). Biosynteticky podobnou skupinou flavonoidům jsou dihydrostilbenové (bibenzylové) metabolity, dihydrofenantreny a spiroindany, které představují velice strukturálně rozmanitou skupinu látek. Lze nalézt sloučeniny obsahující dvě benzenová jádra, jako např. kanabistilbeny, kanipren, ale také širokou škálu tricyklických sloučenin, např. kanithreny a kanabispirony (obrázek 3). I tyto sloučeniny byly nalezeny v jiných rostlinách, např. v již zmiňované Radula perrottetii (Radulaceae) nebo v orchideji Dendrobium amoneum (Orchidaceae). Jedná se o skupinou konopných látek, jejichž aktivita nebyla podle dostupné literatury příliš zkoumána. Biologická aktivita je ovšem zajímavá, což nasvědčují podobné rostlinné sekundární metabolity s účinky např. antifungálními a antibakteriálními, antineoplastickými, neuroprotektivními nebo antialergickými (3, 40, 42, 44, 45). V konopí byla dále identifikována celá šká- la terpenů, až 120 látek, přičemž nejvíce zastoupeny jsou mono a seskviterpeny. Tyto jsou díky své těkavosti zodpovědné za výrazný pach rostliny a drogy, především pak limonen a β-myrcen. Karyofylen oxid je pak hlavní aromatickou slou- čeninou, sloužící vyhledávácím psům k zjištění narkotika. Antibakteriální účinky konopné silice byly vyhodnoceny jako mírné, antitrombotické účinky v porovnání s ostatními silicemi spíše nevýrazné, ale u β-karyofylenu byl objeven vý- razný agonistický účinek na CB2 receptory ES sytému, který může mít vztah k protizánětlivým účinkům (47). Z dalších metabolitů byly v konopí identifikovány alkaloidy, které jsou zastoupeny jednak jednoduchými sloučeninami typu hordeninu nebo trigonelinu, ale také složitější strukturou kanabisativinu a anhydrokanabisativinu, které jsou biosynteticky odvozené od spermidinu (obrázek 3). Arylnaftalenové deriváty kanabisin A–G představují v konopí skupinu lignanamidů, které byly také nalezeny např. v Mitrephora thorelii (Annonaceae) nebo Jacquemontia paniculuta (Convolvulaceae). Lignanamidy jsou další neprobádanou součástí konopných sekundárních metabolitů, přičemž například u blínu černého byla objevena cytotoxická aktivita kanabisinu D a G a grossamidu. V kotvičníku nalezené tribulusamidy A a B s hepatoprotektivními účinky pak představují podobné sloučeniny typu lignanamidů (3, 48)

Závěr Díky kanabinoidům byl objeven další stří- pek lidských fyziologických pochodů v podobě endokanabinoidního systému. Vzhledem k jeho rozsáhlému propojení s ostatními systémy lidského organizmu lze předpokládat zajímavé uplatnění ve farmakoterapii. Doposud ovšem zůstává úkolem odhalit veškeré farmakologické souvislosti a případně nasyntetizovat vhodné chemické sloučeniny pro využití v racionální farmakoterapii. Opět se však ukazuje síla sekundárních rostlinných metabolitů v hledání nových biologicky aktivních chemických struktur. Konopí tak představuje tisíce let známou rostlinu, která však až moderními metodami poodhalila svá tajemství. Rostlinná říše stále zůstává hlubokou studnicí nových potenciálních léčiv, a to jak v podobě rostlin čekajících na své objevení, tak také v tradičních etnomedicínách. Tato práce byla podpořena Výzkumným záměrem MSM 0021620822.

Mgr. Jaroslav Peč Katedra farmakognosie, FaF v Hradci Králové Univerzita Karlova v Praze Heyrovského 1203, 500 05 Hradec Králové Tato e-mailová adresa je chráněna před spamboty. Pro její zobrazení musíte mít povolen Javascript.